随着 SARS-CoV-2 新变体的不断出现，研究者们越来越关注这些突变对免疫防御系统的潜在影响。已知大多变体可以显著逃避抗体反应，削弱中和抗体的保护作用。然而，这些变异是否也会影响 T 细胞免疫反应，尤其是近期流行的 BA.2.86 及 JN.1 ，目前仍未明确。 T 细胞作为机体适应性免疫的重要组成部分，其识别抗原表位的能力对于清除病毒感染至关重要。
已有研究表明，记忆 T 细胞在一定程度上仍然可以识别 SARS-CoV-2 的这些新变体，但也有证据显示，某些突变表位可能存在免疫逃逸现象。具体而言，关于 BA.2.86 和 JN.1 的突变是否会影响 T 细胞对特定 HLA 限制性表位的识别，我们目前尚缺乏足够的实验数据支持。研究这些突变如何帮助病毒逃避 T 细胞免疫具有重要意义，不仅可以帮助我们更全面地理解 SARS-CoV-2 变体的持续进化，还可以为开发针对广谱变异毒株的下一代疫苗及免疫疗法提供科学依据。
2025 年 1 月 28 日，中国疾控中心病毒病预防控制所刘军研究员、中科院微生物所高福院士、北京地坛医院宋蕊研究员、石家庄第五医院周吉坤主任医师及中国疾控中心病毒病预防控制所赵迎泽副研究员通力合作，在国际知名期刊《 Nature Immunology 》上发表题为 “T cell immunity evasion by SARS-CoV-2 JN.1 escapees targeting two cytotoxic T cell epitope hotspots” 的研究长文，本研究首次揭示了在特定 HLA 限制下， SARS-CoV-2 T 细胞表位的免疫逃逸现象及其背后的分子机制。同时，研究提出 T 细胞介导的免疫压力可能是 SARS-CoV-2 进化的重要驱动力之一，这一发现为深入理解病毒变异规律和免疫逃逸策略提供了新视角，并为设计更有效的疫苗和免疫干预手段奠定了重要基础。
作为 SARS-CoV-2 的重要变体，当前正在流行的 BA.2.86 及其亚变体 JN.1 对免疫防御构成了新的挑战。基于 BA.2.86 和 JN.1 较既往流行毒株的 31 个新增特征性突变位点，研究团队设计并合成了覆盖刺突蛋白（ S ）、膜蛋白（ M ）、核衣壳蛋白（ N ）及开放阅读框（ ORF1ab ）蛋白的长肽与 HLA I 类表位。通过高灵敏度的 T 细胞检测方法，研究者全面评估了这些突变在特定 HLA 限制下的免疫逃逸现象（图1）。
图1 BA.2.86/JN.1的T细胞免疫逃逸特征谱
此外，研究团队分析了不同 SARS-CoV-2 毒株感染康复人群对不同变体刺突蛋白 S1 肽库的 T 细胞反应，首次证实特定 HLA-A24 人群与 T 细胞免疫逃逸之间存在关联，并确定了两个免疫表位热点区域。这表明 BA.2.86 和 JN.1 的特定突变显著降低了 HLA-A24 人群的 T 细胞免疫反应，凸显其在免疫逃逸中的作用（图 2 ）。
图2新冠变异株BA.2.86/JN.1的T细胞免疫逃逸与HLA-A24人群相关
为进一步揭示 T 细胞免疫免疫逃逸的分子机制，研究团队聚焦于免疫显性优势表位 HLA-A*2402 – S448-456 不同变体的 T 细胞交叉免疫反应和免疫逃逸特征（图 3- 图 4 ），通过 TCR 体外验证（图 5 ）和结构学分析（图 6 ）发现， Delta/BA.5.2 的 L452R 突变和 JN.1 的 N450D/L452W/L455S 复合突变通过改变多肽的疏水性及影响 T 细胞受体识别，从而诱导显著的 T 细胞免疫逃逸，而发生在 BA.2.86 的 N450D/L452W 突变仍然能够保留大部分的交叉免疫。
图3 S448-456不同变体的T细胞交叉免疫反应和免疫逃逸特征
图4 S448-456不同变体的突变对T细胞免疫反应和与HLA-A*2402结合的影响
图5 L452R和L455S突变能诱导S448-456逃逸TCR识别
图6 S448-456不同变体的结构学特征
同时，研究还发现 N 蛋白上高度保守区域的 Q229 位点首次在 BA.2.86 和 JN.1 中发生了突变，该突变影响 HLA-A2 人群的 T 细胞识别，进一步验证了其在免疫逃逸中的潜在作用 ( 图 7) 。
图7 Q229K能够逃逸高度保守的HLA-A2表位热点区域
综上所述，本研究系统性揭示了 HLA 限制性表位在 T 细胞免疫逃逸中的作用机制，为其他病原体的免疫逃逸研究提供了新思路，也为疫苗和免疫疗法的设计提供了重要理论依据。
刘军研究员长期聚焦“新发与再发病毒的 T 细胞和抗体免疫”研究，发表重要研究论文 205 篇，累计引用近 30000 余次。该研究工作获得了国家重点研发计划（2022YFC2604100和2023YFC3041500）及国家自然科学基金（ 92269203 ）项目的联合资助。课题组博士生田金珉、尚丙丽、张家宁、郭源源（山东大学）、李敏和胡月超作为该研究论文的共同第一作者。中国疾控中心病毒病预防控制所刘军研究员、中科院微生物所高福院士、北京地坛医院宋蕊研究员、石家庄第五医院周吉坤主任医师及中国疾控中心病毒病预防控制所赵迎泽副研究员担任该研究论文的共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-024-02051-0
本期编辑：小黄（小黄编辑祝大家新年快乐！！！）